Onderzoek en ontwikkeling

Op deze pagina:

ONDERZOEK & ONTWIKKELING

2,3 miljoen € voor onderzoek naar alternatieven voor cortisone

Een consortium van onderzoeksgroepen van de Universiteit Gent, het Vlaams Instituut voor Biotechnologie en de Universiteit Antwerpen verwierf de eerste plaats in het programma “Strategisch Basisonderzoek” van het Agentschap voor Innovatie door Wetenschap en Technologie (IWT). Het consortium krijgt 2,3 miljoen euro voor onderzoek naar alternatieven voor cortisonetherapie.

Negatieve effecten van cortisone
Het innovatieve onderzoeksproject richt zich op het klinische probleem van langdurig gebruik van cortisonepreparaten bij patiëntengroepen die nood hebben aan krachtige ontstekingsremmers. Dit is bijvoorbeeld het geval bij chronische longziekten, auto-immuunziekten, kanker … De cortisonebehandelingen hebben vaak een nefaste invloed op de levenskwaliteit van patiënten omdat er ernstige neveneffecten optreden (suikerziekte, osteoporose…) of omdat patiënten na verloop van tijd niet meer reageren op de ontstekingsremmers.

Op zoek naar alternatieven
De onderzoekers zullen nagaan hoe cortisonepreparaten de complexe biologische processen beïnvloeden die plaatsvinden in een lichaamscel en zo leiden tot neveneffecten of therapieresistentie. Verder zullen ze het effect van experimentele geneesmiddelen en geneesmiddelencombinaties bestuderen. Dit moet leiden tot nieuwe inzichten om de positieve werking van een ontstekingsremmer los te kunnen koppelen van de negatieve bijwerkingen.

Gerenommeerde onderzoeksgroepen bundelen hun krachten
De expertise van vijf internationaal gereputeerde onderzoeksgroepen werd gebundeld om het ambitieuze project tot stand te brengen. “Wij zijn verheugd dat dit project mee zal worden gedragen door een consortium van een viertal farmabedrijven die actief zijn in de ontwikkeling van nieuwe ontstekingsremmers” vertelt doctor Dominic De Groote van het geneesmiddelenontwikkelingsplatform DISCOVERe van de UGent. “Met deze samenwerking hopen we vlugger nieuwe ontdekkingen te laten doorstromen naar industriële ontwikkeling.”

Bron: www.ugent.be, (04-08-2010)

Top

Nieuw medicijn Masitinib veelbelovend voor de behandeling van reumatoïde artritis

Het kanker medicijn Masitinib, dat oorspronkelijk voor dieren werd ontwikkeld, heeft in phase-II van het onderzoek bij mensen met RA positieve resultaten getoond. Dit onderzoek werd online gepubliceerd in Arthritis Research & Therapy.

Het medicijn wordt momenteel bestudeerd voor de behandeling van RA. In een kleine studie werden er goede resultaten getoond. Masitinib stopt de activiteit van mestcellen, die een onderdeel van het immuunsysteem vormen. Van deze mestcellen wordt verondersteld dat ze een rol spelen in zowel het begin als de progressie van RA. In een nieuwe studie van 43 mensen vonden onderzoekers dat het medicijn de gewrichtsontstekingen verminderde bij mensen met ernstige RA, terwijl de bijwerkingen slechts mild waren. Wetenschappers zeggen dat de volgende stap bij de ontwikkeling van dit geneesmiddel de 'placebo-gecontroleerde' studie is.

Bron: www.healthcentral.com

Top

Waarom behandeling niet aanslaat bij sommige reumatoïde artritis patiënten?

Patiënten met reumatoïde artritis (RA) die niet reageren op anti-TNF-behandeling hebben hoge concentraties van IL-7 (interleukine 7). De receptor voor IL-7 is sterk verhoogd aanwezig in ontstoken gewrichten van RA-patiënten. Dat blijkt uit het proefschrift van Sarita Hartgring. Daarbij komt dat IL-7-receptor dragende cellen actief delende cellen zijn. Tevens bleek Hartgring in staat de activiteit van deze cellen in celkweken te remmen door het blokkeren van de IL-7 receptor. Cellen zonder IL-7-receptor op het celoppervlak zijn cellen met een regulerende functie en kunnen normaal gesproken activatie van het immuunsysteem remmen. De remmende werking van deze regulerende cellen is echter verminderd bij RA-patiënten. Bovenstaande bevindingen wijzen op een belangrijke rol voor IL-7 in het ontstekingsproces bij RA-patiënten. Reumatoïde artritis is een vorm van ontstekingsreuma en wordt gekenmerkt door chronische gewrichtsontstekingen. Omdat een aanzienlijk deel van de RA-patiënten niet goed of matig reageert op de meest gebruikte behandeling op dit moment (anti-TNF) is er behoefte aan nieuwe therapieën voor deze groep patiënten.

Sarita Hartgring, Geneeskunde Proefschrift: Role of IL-7 and TSLP in immunopathology of (rheumatoid) arthritis

Bron: Redactie Medicalfacts/Janine Budding, November 13, 2009

Top

RA verloopt ernstiger bij vrouwen

Studie: onder reumatoïde artritis patiënten ziet men ernstiger symptomen, pijn en vermoeidheid bij vrouwen.

RA komt niet alleen méér voor bij vrouwen dan bij mannen, de ziekte kan eveneens een hogere tol vragen bij vrouwen. Dit toont een nieuwe studie. De studie werd on-line gepubliceerd in Arthritis Research & Therapy, en omvatte ongeveer 6000 patiënten in 25 landen, inclusief de VS. De patiënten ondergingen onderzoeken over hun pijn, vermoeidheid, gezwollen gewrichten en RA-behandeling. Vrouwen vermeldden ernstiger RA-symptomen dan mannen, alhoewel er geen belangrijke verschillen in de RA-behandeling waren tussen de verschillende geslachten. Vrouwen kwamen ook minder vaak in remissie; 30% van de mannen kwamen in remissie, in vergelijking met 17% vrouwen.

De redenen voor dit verschil tussen de geslachten is niet duidelijk. Maar onderzoekers hebben een theorie. In het Jyvasyla Central Hospital in Finland schrijft het team van Tuulikki Sokka, MD, PhD dat "vrouwen fysiek niet even sterk zijn dan mannen", en dat het verschil in grootte en lengte tussen mannen en vrouwen zou kunnen betekenen dat een ziekte zoals RA "schadelijker kan zijn voor een vrouw dan voor een man"

Bron: WebMD Health News, Jan. 14, 2009

Vertaald en geplaatst: Mia, 11 juni 2009

Top

Galapagos start klinische fase voor reumamiddel

Het biotechbedrijf Galapagos start een eerste eigen product in klinische fase I voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA). Het gaat om een totaal nieuw werkingsmechanisme om RA te bestrijden.

De molecule van Galapagos (GLPG0259) grijpt in op het specifieke eiwit MAPKAPK5. Het is het eerste middel dat via dat eiwit RA gaat bestrijden.

Het Amerikaanse patentbureau heeft Galapagos al patentbescherming verleend voor die nieuwe originele werking. Galapagos zelf ontdekte de centrale rol van dat eiwit in het ziekteproces van RA. Het middel van Galapagos legt de werking van het eiwit stil en vermindert bovendien de ontstekingspijn bij RA. Het middel GLPG0259 heeft de preklinische fase met succes doorlopen.

Janssen Pharmaceutica

Voor de klinische fase ging Galapagos een alliantie aan met Janssen Pharmaceutica uit Beerse. Indien het middel ook de klinische fase IIa met succes zal afronden, krijgt Janssen de kans om een licentie te nemen voor 60 miljoen euro. Indien het middel op de markt geraakt zal Galapagos in totaal 776 miljoen euro ontvangen als compensatie voor de onderzoekskosten, plus royalties op de verkoop van meer dan 10 procent.

Bron: De Tijd, 27 maart 2009

***

Galapagos start tweede Fase I studie met GLPG0259

Galapagos kondigde vandaag aan dat zij is gestart met een tweede Fase I klinische studie voor haar kandidaat medicijn GLPG0259 tegen reumatoïde artritis.
De nieuwe studie is gebaseerd op de positieve resultaten van de eerste studie in de mens eerder dit jaar. 
Het kandidaat-medicijn blijkt veilig te zijn bij gebruik door gezonde vrijwilligers en laat prima farmaco-kinetische eigenschappen zien bij een eenmaal daagse orale dosering. 
Deze nieuwe studie heeft als doel om een combinatie van GLPG0259 en methotrexaat (de huidige standaard behandeling bij reumatoïde artritis) te beoordelen en tevens de duur van de behandeling te verlengen.

Bron: http://cash.rnews.be/nl/, 10 september 2009

Top

ONDERZOEKSUPDATE Top 10 artritis gebeurtenissen in 2008

Elk jaar maakt de Amerikaanse Arthritis Foundation een top 10 op van de belangrijkste studies en ontwikkelingen die een belangrijke meerwaarde betekenen in de strijd tegen 'reumatische aandoeningen'.

2008 was een jaar dat gekenmerkt werd door baanbrekende ontwikkelingen op wetenschappelijk en sociaal vlak.

In deze top 10 zitten 6 onderwerpen die met RA te maken hebben. Hierna volgt de lijst.

  1. Vroegtijdige en agressieve behandeling geeft beste resultaten bij RA

    Uit verschillende studies blijkt dat vroegtijdig behandelen met DMARD's in een combinatietherapie betere resultaten geeft dan geleidelijk opbouwen van de medicatie. Op deze website werd aan verschillende onderzoeksstudies over dit onderwerp meermaals aandacht besteed. Lees hier, en hier, en hier, en hier.

  2. Nieuwe orale behandeling voor RA in de pijplijn

    De behandeling van RA is de afgelopen 10 jaar enorm verbeterd sinds de introductie van de biologicals. Deze middelen zijn echter duur en moeten worden toegediend via injectie of intraveneus infuus. In 2008 heeft men veel onderzoek gedaan naar een nieuw type medicijn dat via de mond kan genomen worden. Deze medicijnen heten 'kinase remmers' en ze onderbreken de overdracht van chemische signalen die betrokken zijn bij ontsteking.

    - SYK kinase: resultaten van een klinische studie, waarbij onderzoekers patiënten met een actieve RA bestudeerden die reeds methotrexaat namen, werden vrijgegeven in november. Het onderzoeksteam concludeerde: "Door de snelle werking, de verbetering van de ontstekingsparameters en de serum biomarkers , blijkt dat remming van SYK kinase een mogelijk nieuwe doelstelling is voor de behandeling van RA".

    - JAK-3 kinase: De eerste resultaten van een klinische studie van een JAK-3 remmer verschenen in 2008. De onderzoekers concludeerden dat orale inname van de JAK-3 remmer in combinatie met methotrexaat, efficiënt en veilig is en goed verdragen wordt door de patiënten met actieve RA. Verdere evaluatie en uitgebreid klinisch onderzoek is aanbevolen.

  3. Therapie met biologicals helpt kinderen met JIA (Juveniele Idiopatische Artritis); soms wordt ook gezegd 'juveniele reumatoïde artritis'

    Tot en met 2008 was de enige door de FDA goedgekeurde biological voor JIA etanercept (Enbrel®). Op 21/2/2008 werd adalimumab (Humira®) eveneens goedgekeurd voor matig tot ernstige poly-articulaire JIA patiënten van vier jaar en ouder. Vervolgens werd op 8/4/2008 abatacept (Orencia®) goedgekeurd voor patiënten van zes jaar en ouder. Twee belangrijke dubbelblind studies werden hiervoor opgezet. De resultaten waren bemoedigend zodat sommige deelnemers aan de studie de medicatie verder konden nemen.

  4. Verhoogd cardiovasculair risico bij RA

    In de afgelopen jaren is gebleken dat mensen met RA een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen hebben. Ook hieraan besteedden we reeds aandacht.Lees hier en hier .

    Een andere studie die in 2008 werd uitgevoerd handelde over cardiale complicaties na gewrichtsvervangende operaties. Het onderzoeksteam identificeerde twee nieuwe risicofactors als gevolg van een totale gewrichtsvervanging:

    - het tegelijkertijd vervangen van twee gewrichten en

    - geopereerd worden aan een gewricht dat reeds vervangen werd.

  5. Het immuunsysteem veroudert vroeger bij RA

    Patiënten met een auto-immune ziekte zoals RA hebben afwijkingen aan het immuunsysteem die lijken op karakteristieke immuun disfunctie die men ziet bij ouderen.

    Studies uitgebracht in 2008 beklemtonen dat mensen met een auto-immune artritis mogelijk biologisch ouder zijn dan hun leeftijd doet vermoeden. Met het ouder worden krimpt de thymus (zwezerik) - lees Rol van de thymus of zwezerik - en produceert steeds minder T-cellen (T-cellen spelen een belangrijke rol bij RA). Om dit te compenseren verdubbelen en delen de bestaande T-cellen frequenter. Telkens een cel verdubbelt wordt de telomeer (DNA-structuur aan het einde van een chromosoom die bepaalt dat bij celdeling identieke cellen ontstaan – zie tekening) een beetje korter. Daarom kan de biologische leeftijd van het immuunsysteem geschat worden aan de lengte van de T-cel telomeren.

    Een studie, uitgevoerd in 2008, verdiepte zich in dit fenomeen om de oorzaak van de voortijdige veroudering uit te zoeken. Alle immuuncellen zijn afkomstig uit beenmergstamcellen. Omdat stamcellen hun telomeren kunnen herstellen, werden ze verondersteld altijd te blijven leven; maar zelfs bij gezonde personen neemt de reserve aan stamcellen langzaam af met het vorderen van de leeftijd.

    Men heeft nu ontdekt dat beenmergstamcellen van RA-patiënten hun telomeren sneller verliezen dan bij gezonde mensen. Telomeren van 30-jarige RA-patiënten zijn reeds zo kort als bij 60-jarige gezonde mensen.

    Aldus concludeerden de onderzoekers dat niet alleen de immuuncellen maar ook de stamcellen waaruit zij afkomstig zijn verouderen vóór hun tijd. Met die gegevens die erop wijzen dat het immuunsysteem van volwassenen met RA vroegtijdig veroudert, hebben onderzoekers in 2008 nieuwe gegevens vrijgegeven die gelijkaardige voortijdige veroudering van de immuuncellen van kinderen met JIA aantonen. Deze bevindingen illustreren dat voortijdige veroudering van het immuunsysteem en verstoorde T-cel aantallen en -functionaliteit bij kan dragen aan de immunologische afwijkingen in verband met auto-immuniteit en veroudering.

  6. Link tussen tandvleesontsteking en RA

    Uit resultaten van verschillende studies in 2008 bleek dat mensen met RA veel meer kans op GOM-ziekte (gengivitis of terugwijkend tandvlees) hebben dan mensen zonder RA. Een mogelijke uitleg is dat pijn en ontsteking van de handen het poetsen en flossen bemoeilijkt. Nochtans kon dit de associatie tussen de twee ziektes niet helemaal verklaren.

    De resultaten van deze studies suggereren dat ook andere parameters – meest waarschijnlijk gerelateerd aan een chronische ontsteking – verantwoordelijk zijn voor het verhoogde voorkomen van de GOM-ziekte bij mensen met RA. Zo is droge mond een veel voorkomend probleem bij RA. Ook de ziekteactiviteit werd geassocieerd met peridontale symptomen.

    Drie onderzoeksgroepen gaven aan dat de anti-CCP antilichamen een rol kunnen spelen in de overlapping van deze twee ziekten. Lees hier en hier over anti-CCP. Concentraties van deze antistoffen waren hoger bij mensen met beide aandoeningen: RA en infectie met de bacterie die tandvleesontsteking veroorzaakt.

    De vaststellingen van deze verschillende studies pleiten voor meer aandacht voor tandheelkundige zorg bij mensen met RA.

Bron: Arthritis Foundation

Vertaald en bewerkt: Mia, 31 maart 2009

Top

Minder bijwerkingen, geen resistentie. Voorlopig eindresultaat nieuw geneesmiddel tegen RA is veelbelovend.

Achtergrond van het onderzoek

Patiënten met reumatoïde artritis (RA) worden langdurig behandeld met ontstekingsremmende medicijnen (anti-reumatica). Helaas worden veel patiënten in de loop van de behandeling resistent tegen deze medicijnen. Resistentie tegen antibiotica bij infectieziekten en resistentie tegen cytostatica bij kanker zijn bekende fenomenen en daar is veel onderzoek naar gedaan; naar resistentie tegen anti-reumatica is echter nog relatief weinig onderzoek verricht.

In december promoveerde arts-onderzoeker Joost van der Heijden op een onderzoek naar resistentie tegen anti-reumatica. Het onderzoek begon met de vraag waarom mensen met reumatoïde artritis (RA) die langere tijd hetzelfde medicijn slikken op den duur niet meer reageren op het middel, ofwel resistent worden. Het voorlopige eindresultaat is veelbelovend: de ontdekking van een potentieel nieuw middel dat net zo goed werkt als methotrexaat, maar dan mogelijk zonder de bijwerkingen. Bovendien omzeilt het middel het mechanisme waardoor resistentie kan ontstaan.

Mensen met RA moeten vaak jarenlang medicijnen slikken om de ontstekingen in de gewrichten te remmen. Helaas worden veel mensen in de loop van de behandeling resistent voor deze medicijnen. Ze krijgen dan weer meer last van hun reuma. Meer pijn en meer zwellingen van gewrichten zijn het gevolg. Daardoor moeten deze mensen overstappen op een ander middel.

Pompeiwit

Van der Heijden onderzocht eerst waardoor het komt dat mensen resistent worden tegen middelen als methotrexaat of sulfasalazine, medicijnen die je in pilvorm inneemt. Hij vertelt daarover: "In het laboratorium stelden we ontstekingscellen dagelijks bloot aan anti-reumatica. Na verloop van tijd zagen we pompeiwitten (BCRP) verschijnen op de rand van de ontstekingscel. Een pompeiwit is in staat om een geneesmiddel dat wordt opgenomen door de ontstekingscel, er direct weer uit te pompen. Daardoor kan het middel zijn werk niet doen en wordt de ontsteking niet geremd." Dit onderzoek werd gedaan in het laboratorium met kankercellen. Joost van der Heijden wilde weten of deze pompeiwitten ook bij RA-patiënten voorkomen. Hij onderzocht daarom de ontstekingscellen van patiënten met RA en trof bij allemaal de pompeiwitten aan. Hij keek ook hoe ze reageerden op behandeling met methotrexaat. De uitkomst: hoe meer ontstekingscellen met pompeiwitten er waren, hoe slechter methotrexaat werkte. Tijd dus om de pompeiwitten stil te leggen zou je denken. Maar dat is echter niet zonder risico. Van der Heijden: "We hebben in het laboratoriummodel met de kankercellen een stofje onderzocht dat de pompeiwitten kan blokkeren. Maar dit kunnen we niet zomaar aan patiënten geven. De pompeiwitten komen namelijk op allerlei organen in het lichaam voor. We weten dat ze een rol spelen bij het verwijderen van giftige stoffen uit het bloed. Dus als je de pompeiwitten zou blokkeren, rem je ook de natuurlijke en noodzakelijke functie die ze hebben."

Figuur 1. Rol van een pompeiwit bij geneesmiddel resistentie
Stap (1): een medicijn wordt opgenomen door een onstekingscel (witte bloedcel).
Stap (2): binnen de cel kan het geneesmiddel naar het "doel" om werkzaam te zijn.
Echter bij resistentie. Stap (3)/(4): kan het medicijn de cel weer worden uitgepompt en dus het doel niet meer bereiken. Het geneesmiddel werkt dan niet meer

Omzeilen

Daarom gooide Joost van der Heijden het over een andere boeg. Hij ging in het laboratorium op zoek naar geneesmiddelen die de pompeiwitten omzeilen. Een middel dat niet herkend wordt door de pomp. Hij vertelt daarover: "Er zijn inmiddels veel geneesmiddelen tegen RA. Methotrexaat is daarvan het meest gebruikte middel. Het is een prima ontstekingsremmer, het is goedkoop en meestal gebruiksvriendelijk. Maar omdat methotrexaat ook wordt opgenomen door gezonde witte bloedcellen en in bijvoorbeeld de levercellen, kun je bijwerkingen krijgen zoals infecties en leverschade. We testten daarom meerdere geneesmiddelen die qua structuur en werkzaamheid lijken op methotrexaat. We hoopten er één te vinden die niet de bijwerkingen geeft en ook niet past op de pompeiwitten."

Doorgeefluikje

Hij had succes. Joost van der Heijden vond een geneesmiddel dat niet wordt herkend door de pompeiwitten. Dat is op zich al goed nieuws, maar dit middel is om een andere reden ook veelbelovend. Medicijnen worden in de ontstekingscel opgenomen via een zogenaamde receptor; een soort doorgeefluikje in de wand van de cel. Er zijn heel veel verschillende receptoren en elke receptor laat een specifiek stofje door.

 

Voorbeeld van receptoren op een cel

Als er in een cel behoefte is aan een stof, dan maakt deze cel meer receptoren aan die die stof uit het bloed kunnen halen. Deze receptoren zitten aan de buitenkant van de cel, op de celmembraan, en 'vissen' zo de stoffen uit het langsstromende bloed.

Het door van der Heijden geteste geneesmiddel wordt specifiek opgenomen door een receptor, die alleen maar voorkomt op een geactiveerde ontstekingscel (macrofaag) in gewrichten van mensen met RA. Dit doorgeefluikje vind je dus niet op gezonde bloedcellen en in organen, waardoor dit nieuwe middel in potentie niet de bijwerkingen heeft, die methotrexaat wel kent. Van der Heijden vertelt trots: "Dit nieuwe middel heeft de potentie om specifiek en selectief de ziekmakende cellen aan te pakken, terwijl de functie van gezonde cellen en organen intact blijft. Tegelijkertijd omzeilt het de pompeiwitten. Het onderzoek is nog in de laboratoriumfase. Er worden dus op dit moment nog geen patiënten mee behandeld. Dat kan nog wel een aantal jaren duren. Maar als het effectief blijkt bij RA, dan is het heel waarschijnlijk ook breder inzetbaar, bijvoorbeeld bij MS, psoriasis of de ziekte van Crohn." Het gezaghebbende Amerikaanse tijdschrift "Arthritis and rheumatism" ziet in het middel een doorbraak en heeft het onderzoek inmiddels gepubliceerd.

Bronnen: In beweging
www.VUMC.nl : Promotie: J.W. van der Heijden, `Targeting DMARD resistance in Rheumatoid Arthritis’
Op 12 december 2008 is arts-onderzoeker J.W. van der Heijden aan de Vrije Universiteit gepromoveerd op onderzoek naar resistentie tegen anti-reumatica.

Bewerking en Geplaatst: 20 maart 2009

Top

Anti-TNF-middelen bij RA

Cãlin Popa onderzocht de effecten van anti-TNF-middelen op de afweer en op de stofwisseling van cholesterol en glucose in patiënten met reumatoïde artritis.

TNF is een bepaald cytokine, die een belangrijke rol speelt in het ontstaan van RA. Maar TNF is ook belangrijk in de afweer tegen verschillende bacteriën. Anti-TNF-middelen zouden door het TNF te blokkeren, het risico op infecties kunnen vergroten. De mechanismen die hierbij betrokken zijn, zijn nog niet helemaal bekend.

Uit onderzoek van Popa blijkt dat de capaciteit PBMCs (mononucleaire cellen uit perifeer bloed) om cytokines te produceren, weinig beïnvloed wordt door de anti-TNF-middelen. Wat dit betreft is er geen hoger risico op infecties.

Behalve afweer en ontsteking, kan TNF ook de stofwisseling van cholesterol en glucose beïnvloeden. Door anti-TNF-behandeling verbetert bijvoorbeeld de antioxidatieve capaciteit van HDL (het ‘goede’ cholesterol) op lange termijn. Het risico op hartvaataandoeningen bij RA-patiënten zou daardoor minder kunnen zijn.

Cãlin Popa verrichtte bovenstaaand onderzoek bij de afdelingen Reumatische Ziekten en Algemeen Interne Geneeskunde van het UMC St Radboud. Hij is momenteel in opleiding tot reumatoloog in het Jeroen Bosch Ziekenhuis in ’s-Hertogenbosch.

Proefschrift: Anti-TNF treatments in Rheumatoid arthritis – effects on inflammation and metabolism.

Bron: UMC St Radboud

Geplaatst: 13 februari 2009

Top

UGent-onderzoekster ontdekt nieuwe werking cortisonehormoon

De sleutelfactor die ontstekingen in het menselijk lichaam aandrijft, wegdrijven uit de celkern: dat is een nieuwe ontstekingsremmende werkwijze van het cortisonehormoon. In haar doctoraatsonderzoek kon dr. Ilse Beck dit 70 jaar oude mysterie in de geneeskunde in een nieuw licht plaatsen. Haar bevindingen werden gepubliceerd in het toonaangevende vaktijdschrift 'The EMBO Journal'.

Cortisone tegen ontstekingen

Iedereen die ooit te maken kreeg met een ontsteking, of het nu om een tijdelijke en onschuldige huidaandoening of een aanslepende astma of reuma-aandoening ging, kwam al in aanraking met het cortisonehormoon. Maar hoe cortisone precies werkt en hoe het in staat is om de meeste symptomen die voorkomen bij ontstekingen (roodheid, zwelling, warmteontwikkeling, pijn, …) te onderdrukken, was vooralsnog een mysterie.

In de loop der jaren poneerden wetenschappers meerdere en vaak tegenstrijdige theorieën, maar nooit werd een consensus bereikt over de manier waarop cortisone in staat was om in verschillende soorten cellen via verschillende wegen ontstekingen af te remmen.

Nochtans is het van groot belang te weten hoe cortisonen of steroïdehormonen precies werken, want alleen zo kan verder gezocht worden naar doeltreffende, alternatieve therapieën die de patiënten vrijwaren van de frequente bijwerkingen van cortisone.

Werkwijze

Elke cel in het menselijk lichaam bestaat uit een celkern, waarin zich het DNA bevindt, en een celplasma, waarlangs ontstekingssignalen moeten passeren, als het ware via een domino-effect.

Via onderzoek kon dr. Beck nagaan dat het cortisonehormoon in staat is de sleutelfactor MSK1, die de motor van de ontstekingsprocessen in de celkern aandrijft, te verdrijven van zijn bindingsplaats nabij het DNA en deze factor zelfs weg te jagen tot ver buiten de kern van de cel.

Cortisone trekt dus als het ware de bron van de ontsteking (sleutelfactor MSK1) fysiek weg uit de celkern en drijft deze naar het celplasma.

Naast deze baanbrekende ontdekkingen werd in het doctoraatswerk van dr. Beck ook een aanzet gegeven voor een nieuwe ontstekingsremmende strategie, waarbij cortisone met een andere ontstekingsremmer gecombineerd wordt. Uit onderzoek blijkt dat deze strategie voor patiënten een onmiskenbaar voordeel biedt omdat met minder cortisone (en dus minder nadelige neveneffecten) toch een even efficiënte ontstekingsremmende werking optreedt.

Dr. Ilse Beck (bursaal bij het FWO-Vlaanderen) deed haar doctoraatsonderzoek onder de begeleiding van dr. Karolien De Bosscher, in het lab van prof. Guy Haegeman aan de Universiteit Gent.

Bron: www.ugent.be, (29-01-2009)

Geplaatst: 30 januari 2009

Top

Reumatoïde artritis: medicijnen in ontwikkeling

Terwijl je de symptomen van RA probeert te bestrijden zijn onderzoekers druk bezig met het trachten begrijpen wat de ontstekingen en gewrichtsbeschadigingen veroorzaakt bij deze ziekte en wat kan gedaan worden om de pijn te verminderen en het comfort te verbeteren.
Ondanks nieuwe ontwikkelingen is er spijtig genoeg nog steeds geen geneesmiddel dat RA geneest.

Toch ontdekken en testen onderzoekers nieuwe medicijnen voor RA. Veelbelovende ontwikkelingen bij de RA-geneesmiddelen kunnen je misschien binnenkort de mogelijkheid geven dat je artritis vroeger, efficiënter en met minder nevenwerkingen kan behandeld worden.
Onderzoek naar nieuwe RA-medicijnen ligt geconcentreerd in een aantal domeinen.

RA-MEDICIJNEN MET ALS DOEL 'HET IMMUUNSYSTEEM'

Onderzoekers hopen RA-medicijnen te ontwikkelen die specifieke delen van het immuunsysteem als doel hebben, zoals deze die aanzetten tot gewrichtsmisvormingen en tot ontsteking.
Bv.: een medicijn kan gebruikt worden om de hoeveelheid van een bepaald eiwit, dat verondersteld wordt ontsteking te veroorzaken, te verminderen. Of een medicijn dat gebruikt kan worden om je lichaam aan te zetten tot een verhoogde aanmaak van een bepaald eiwit dat de ontsteking stopt. Deze soorten medicijnen worden soms aangeduid met 'biological response modifiers' (bij ons verkort als 'biologicals').

Biologicals worden reeds gebruikt bij de behandeling van RA, rituximab (MabThera®), abatacept (Orencia®) en de TNF-α remmers adalimumab (Humira®), etanercept (Enbrel®) en infliximab (Remicade®). De hiernavolgende andere biologicals worden onderzocht.

Nieuwe TNF-α remmers

Onderzoekers bestuderen verder nieuwe stoffen die tumor necrosis factor-α (TNF-α) blokkeren. TNF-α is een cel-eiwit dat ontsteking veroorzaakt. Een nieuwere TNF-α remmer die nog in onderzoek is, wordt gemaakt met een chemische stof die toelaat dat het medicijn langer in je lichaam blijft. Op die manier dienen de injecties minder frequent te worden gegeven. Het medicijn certolizumab (CDP870, registratienaam Cimzia) wordt ook bestudeerd voor de behandeling van de ziekte van Crohn. Vroegere studies voor de behandeling van RA waren bemoedigend. Verdere studies zijn nog noodzakelijk.

Medicijnen die de signalen van eiwitten, die de ontsteking veroorzaken, afremmen

Sommige eiwitten ageren als signalen, waarmee ze cellen aanzetten ontsteking te veroorzaken. Door het aantal van deze eiwitten te verminderen of door de receptoren* (ontvangers) die hun signalen opvangen, af te remmen, kan mogelijk RA onder controle gebracht worden. Onderzoekers zijn bezig een aantal doelen te bestuderen, zoals

  •  
    • Interleukine-6 (IL-6). Door samen te werken met TNF-α veroorzaakt dit eiwit ontsteking, maar het is nog niet duidelijk hoe. TNF-α remmers remmen sommige van deze signalen af die door IL-6 worden uitgezonden, maar niet allemaal. Onderzoekers bestuderen nieuwe medicijnen die IL-6 volledig zouden blokkeren, zodat deze niet meer in staat zouden zijn hun signalen uit te zenden. Eén onderzocht medicijn, tocilizumab meer nieuws (in ontwikkeling bij Roche en Chugai onder de registratienaam Actemra) hecht zich aan de receptoren die de signalen van IL-6 opvangen, zodat de boodschap niet kan doorgegeven worden. Vroegere studies zijn veelbelovend maar nevenwerkingen zoals verhoogde cholesterolwaarden en verhoogd risico op infectie werden genoteerd.
    • Interleukine-15 (IL-15). Dit eiwit hecht zich aan de receptoren op cellen om ontstekingsprocessen te activeren in de omgeving rond de gewrichten (synovium*). Mensen met RA hebben hoge waarden van IL-15 in het synovium van de aangetaste gewrichten en in hun bloed. Onderzoekers bestuderen een medicijn dat IL-15 onderschept in je lichaam zodat het de receptoren niet kan bereiken. De resultaten zijn veelbelovend maar meer studies zijn noodzakelijk om na te gaan of dit medicijn veilig is.

Medicijnen die de B-cellen tegenhouden ontsteking te veroorzaken

B-cellen – een type van witte bloedcel – veroorzaakt gewrichtsontsteking bij mensen met RA, maar het is niet duidelijk hoe. Onderzoekers hopen dat wanneer het aantal B-cellen in je lichaam verminderd wordt, de ontsteking ook zal verminderen. Rituximab (MabThera®), een recent goedgekeurd medicijn, onderschept B-cellen zodat deze hun taak niet kunnen beëindigen. Verschillende andere benaderingen om B-cellen tegen te houden zijn in onderzoek. Eén onderzoeksmedicijn, belimumab (registratienaam LymphoStat-B), blokkeert de signalen die de B-cellen aandrijven. De resultaten van vroegere studies waren verdeeld.

Medicijnen die de aanmaak van ontstekingseiwitten voorkomt

Verschillende eiwitten spelen een rol bij het veroorzaken van ontsteking. In plaats van telkens één per één eiwitten te blokkeren, hopen onderzoekers erop de hoofdschakelaar die deze ontstekingseiwitten aanmaakt, te kunnen afzetten. Een aantal medicijnen wordt ontwikkeld met als doel een chemische stof, genaamd p38 mitogen-activated protein (MAP). Deze stof helpt bij het aanmaken van ontstekingscellen zoals TNF-α en IL-6.

MEDICIJNEN DIE AL GOEDGEKEURD WERDEN VOOR ANDERE AANDOENINGEN

Bij sommige medicijnen die goedgekeurd werden voor andere aandoeningen ondervond men dat ze ontstekingen in het lichaam beheersen. Daarom zijn er onderzoekers die ervan uitgaan dat mogelijk deze medicijnen bruikbaar zouden kunnen zijn voor mensen met RA.
De volgende medicijnen, goedgekeurd voor andere aandoeningen, worden bestudeerd voor RA:

  •  
    • antibiotica. Enig bewijsmateriaal toont aan dat antibiotica zoals minocycline en doxycycline botverlies zouden vertragen en ontsteking zouden verminderen bij mensen met RA. De resultaten van de studie zijn gemengd.
    • Tacrolimus. Tacrolimus is een immunosuppressief* geneesmiddel dat de vorming van de T-cellen – een type witte bloedcellen die een rol spelen bij het activeren van andere cellen in ons immuunsysteem – afremt. Tacrolimus werd reeds geregistreerd voor mensen met een lever- of niertransplantatie. Het vermijdt dat het immuunsysteem de nieuwe organen zou aanvallen. Onderzoekers hopen dat tacrolimus kan helpen bij mensen met RA door de T-cellen te verhinderen ontsteking te veroorzaken.
    • Cholesterolverlagende medicijnen. Ook statines genoemd. In laboratoriumstudies werd gevonden dat deze cholesterolverlagende medicijnen sommige verschijnselen van ontsteking verminderden. Onderzoek van statines bij mensen met RA toonden enkele beloftes maar niet zoveel als bij de standaard behandeling. Meer studies zijn noodzakelijk om te bepalen of statines een rol zouden kunnen spelen in de behandeling van RA.
    • Medicijnen die botafbraak verminderen. Onderzoekers hopen botdestructie te kunnen vertragen bij mensen met RA door cellen tegen te houden die bot afbreken (osteoclasten*). De genaamde bisfofonaten interfereren met osteoclasten en vertragen botverlies bij mensen met botziektes zoals osteoporose. Een sterk bisfosfonaat, zoledronic acid (Zometa®), dat gebruikt wordt voor de behandeling van mensen met bepaalde beenmerg kankers en kankers die uitgezaaid zijn naar het bot, wordt getest bij mensen met RA.

GENTHERAPIE

Specifieke genen in ons lichaam zouden cellen ertoe kunnen aanzetten tot het voortbrengen van substanties die ontsteking verminderen of gewrichten beschermen. Het doel van gentherapie  is de productie van deze beschermende substanties te verhogen. Dit kan betekenen dat in je lichaam een gezond gen wordt ingebracht om een defect gen te vervangen. Of het kan betekenen dat de werking van een schadelijk gen wordt geblokkeerd. Hoewel onderzoekers reeds enkele interessante genen hebben geïdentificeerd, moeten ze nu de beste manier nog uitzoeken hoe de beschermende voordelen van deze genen over te brengen. Zeer kleine studies die uitgevoerd werden bij mensen toonden enige belofte, maar behandeling met gentherapie bij RA is nog jaren verwijderd van enige toepassing.

NIEUWE ONTWIKKELINGEN VAN MEDICIJNEN: ONDERZOEK EN GOEDKEURING NEMEN JAREN IN BESLAG

Het duurt vele jaren vooraleer geneesmiddelen, van een nieuw idee, door Onderzoek en Ontwikkeling, en eventueel, tot goedkeuring komen. Sommige medicijnen die beloftevol blijken in kleine studies, werken onvoldoende in grotere klinische studies en ontvangen nooit een goedkeuring. Spreek met je dokter wanneer nieuwe medicijnen op de markt komen. Samen kan je beslissen wat het beste voor je is.

Bron: Mayo Foundation for Medical Education and Research 1998-2008
Vertaling: Mia, 27 september 2008

 * zie Verklarende Woordenlijst

Top

ONDERHUIDS  VERSUS  ORALE INNAME VAN METHOTREXATE (MTX): welke manier verdient de voorkeur bij reumatoïde artritis?

Achtergrond: Orale toediening van MTX versus onderhuidse toediening wordt meestal als evenwaardig beschouwd bij behandeling voor RA. Nochtans de verhoogde bio-beschikbaarheid van onderhuidse MTX kan aan deze manier van toedienen de voorkeur geven boven de orale manier van toedienen bij bepaalde patiënten.
Braun et al (Arthritis Rheum 2008; 58:73) vermelden de resultaten van het eerste multi-centraal, prospectief, willekeurig blind onderzoek van orale versus subcutane MTX bij RA-patiënten die afhankelijk zijn van MTX.

Methode: MTX en biologische DMARD afhankelijke RA-patiënten met hoge ziekte-activiteit (DAS 28 > 4) werden blindelings en willekeurig ingedeeld in een van twee groepen:
1. orale MTX: 15 mg/week + injectie met een placebo
2. subcutane MTX: 15 mg/week + oraal placebo.
Patiënten gingen verder met NSAID's en lage dosis prednisone. Een dosis van 5 mg/week foliumzuur werd aan alle patiënten gegeven. Geen andere medicaties waren toegelaten.

Resultaten: Het eindresultaat  toonde aan dat de groep patiënten die behandeld werd met onderhuidse inspuitingen van MTX  efficiëntere resultaten behaalde.
Er werd geen verschil in veiligheid en toxiciteit gevonden tussen de twee groepen.

Conclusies: Het klinisch effect van onderhuidse MTX is beter dan het oraal gebruik zonder een verhoging van neveneffecten.

Uittreksel uit het artikel van februari 2008: http://www.hopkins-arthritis.org/arthritis-news/2008/subcutaneous-vs-oral-methotrexate.html (bewerkt en vertaald: Mia-7 juli 2008)

Top

ONDERZOEKSUPDATE
Top 10 artritis gebeurtenissen in 2007

De Amerikaanse Arthritis Foundation maakt elk jaar een top 10 op van de belangrijkste studies en ontwikkelingen die een aanzienlijke meerwaarde betekenen in de strijd tegen artritis.
Uit deze top 10 2007 koos ik drie belangrijke studies die verband houden met reumatoïde artritis en trachtte deze zo goed mogelijk te vertalen. Hieronder de 3 onderwerpen.

1) Identificatie van RA gevoelige genen STAT4 en TRAF1-C5
Single-nucleotide polymorphism (SNP – uitgesproken: 'snip') heeft er de laatste jaren toe bijgedragen genetische evaluaties te ontwikkelen in een fractie van de tijd die hiervoor vroeger noodzakelijk was. Deze technologische vooruitgang heeft een ware explosie veroorzaakt in de kennis van wetenschappers om genetische varianten te linken aan ziektegevoeligheid.
Wat vroeger jaren werk vergde voor organisaties om zich in het laboratorium te identificeren vergt nu slechts enkele dagen. De Arthritis Foundation betoelaagde Peter K. Gregerson, MD, van het Feinstein Instituut voor Medisch onderzoek in Manhasset, N.Y., en een internationaal team van onderzoekers, omdat zij dit jaar (2007) twee genen bekendmaakten die geassocieerd worden met een verhoogd risico om RA te ontwikkelen. Gecombineerd met drie, vroeger reeds herkende gevoelige genen, geven deze twee nieuw geïdentificeerde genen ons een totaal van vijf genen die definitief gelinkt worden aan RA.

Deze twee genen die belangrijk werden bevonden bij RA en systemische lupus erythematosus zijn STAT4 en TRAF1-C5.  Hoewel dit gewone genen zijn vonden onderzoekers dat het hebben van bepaalde variaties van de genen een verhoogd risico van de ziekte meebracht. De resultaten betreffende TRAF1-C5 werden geverifieerd door een Zweeds team in dezelfde maand als de mededeling van Dr. Gregersen.

Het hebben van twee kopieën van de risicovariant van STAT4 werd geassocieerd met meer dan een dubbel risico voor lupus en een 60% verhoogde kans op het ontwikkelen van RA, in vergelijking met mensen die deze genen niet hebben. TRAF1-C5 zijn actueel twee genen die zeer dicht samen liggen op chromosoom 9. Exact welk gen op deze locatie het gevoeligheidsgen is, is nog niet vastgesteld. Wat men nochtans wel weet is dat mensen met een specifieke variant op deze locatie van het chromosoom een 35% verhoogd risico lopen om RA te ontwikkelen in vergelijking met mensen zonder deze variant.

2) Het belang van Cadherin-11
Onderzoekers die gedeeltelijk gesteund werden door de Arthritis Foundation hebben meer inzicht gekregen in de manier hoe gewrichtsdestructies, als gevolg van ontstekingsartritis, verloopt.
De onderzoekers David M. Lee, MD, PhD, en Michael Brenner, MD, van Brigham en Women's Hospital, Harvard Medical School in Boston, samen met een internationaal team van wetenschappers, vonden dat het blokkeren van de activiteit van een bepaald eiwit, genoemd Cadherin-11, gewrichtsdestructie die karakteristiek is bij ontstekingsartritis voorkomt  bij laboratorium muizen. Ze zijn hoopvol dat hun succes bij muizen zal leiden tot een nieuwe behandeling bij mensen met RA en andere ontstekingsziekten van de gewrichten.

Het onderzoeksteam bestudeerde muizen die speciaal worden gekweekt om auto-immune artritis te ontwikkelen; sommigen onder hen konden cadherin-11 produceren en andere muizen konden dit niet. Ze onderzochten tevens  of cadherin-11 een therapeutisch doel was tegen auto-immune artritis bij deze muizen.

Drs. Lee and Brenner en hun team ontdekten dat indien geen cadherin-11 aanwezig is in ontstoken gewrichtsweefsel, the structurele veranderingen die de gewrichten beschadigen niet zichtbaar waren. Verder ontdekten ze dat bij het belemmeren van de functie van cadherin-11, ontstekingsartritis kon voorkomen worden bij muizen die de ziekte nog niet hadden ontwikkeld, en kon verlicht worden bij muizen met een vastgestelde artritis.

Bij muizen met een genetische artritis  maar zonder de mogelijkheid cadherin-11 te produceren was de invasie van synoviaal weefsel binnen het kraakbeen (vorming van 'pannus' genaamd) "merkelijk verminderd". Bij het bekijken van het gewrichtsweefsel onder de microscoop konden de onderzoekers bepalen dat er 80% vermindering in kraakbeenerosie was bij de cadherin-11 deficiënte muizen in vergelijking met de muizen die cadherin-11 konden aanmaken. 

3) Grote waarschijnlijkheid van de voordelen en de veiligheid van Biologische Therapie bij kinderen
Ofschoon biologische middelen uitgebreid gebruikt worden bij kinderen met vormen van ontstekingsartritis is er slechts één biologic actueel goedgekeurd door de FDA(**) voor het gebruik bij kinderen.
Of bijkomende biologics een FDA goedkeuring krijgen en of dokters deze zullen blijven verder voorschrijven "off-label", toch blijft het noodzakelijk klinische studies uit te voeren om de juiste dosis, het nuttig effect en de veiligheid van deze levensreddende behandelingen vast te stellen. Resultaten van verschillende van dergelijke studies werden dit jaar (2007) vrijgegeven.

Etanercept (Enbrel®) werd als veilig bevonden in de lange-termijn behandeling van juveniele reumatoïde artritis (JRA). Na beëindiging van een origineel gecontroleerde studie, gingen talrijke deelnemers door in een open uitbreiding van de studie. Een totaal van 42 kinderen namen de TNF-blokker verder gedurende 4 jaar en 26 kinderen gedurende 8 jaar. De onderzoekers besloten: "het geneesmiddel heeft een bevestigd efficiency profiel met een zeer heilzaam veiligheidsprofiel".

Therapie met infliximab (Remicade®) plus methotrexate werd bestudeerd bij kinderen met polyarticulaire juveniele reumatoïde artritis (JRA).  Volgens de auteurs van de studie  leverde deze behandeling "een belangrijk, snel en duurzaam klinisch effect op in één jaar tijd bij kinderen met JRA". Twee doses van de TNF-blokker werden getest: 3 mg/kg en 6 mg/kg. Beiden werden over het algemeen goed verdragen maar de onderzoekers vonden het veiligheidsprofiel van infliximab 3 mg/kg minder gunstig dan een dosis van 6 mg/kg.

Twee afzonderlijke studies  toonden aan dat de biologics (etanercept en infliximab) een effectieve en goed verdraagbare therapie zijn voor kinderen met de juveniele vorm van spondyloarthropathy.

Biologische middelen werden ook getest voor het gebruik in de behandeling van uveïtis(**), een oogcomplicatie geassocieerd met JRA. De vier middelen die getest werden in twee afzonderlijke studies (etanercept [Enbrel®], infliximan [Remicade®], adalimumab [Humira®] en daclizumab [Zenapax®(*)] waren allemaal veilig in het gebruik bij kinderen. De conclusie van de auteurs  was dat deze middelen bruikbaar waren voor behandeling van uveïtis tijdens de kinderjaren die niet beantwoorden aan andere therapieën.

Patiënten met JRA ondervonden merkelijke verbetering bij hun ziekte wanneer ze behandeld werden met adalimumab (Humira®). Na 16 weken therapie had 77% van de deelnemers een verbetering van ten minste 50% van hun symptomen; 58% had minstens 70% vermindering van de symptomen.  Bij een omvangrijker studie behielden de deelnemers substantiële verbetering gedurende de twee jaren van behandeling, zelfs wanneer ze geen methothrexate kregen.

Actueel is het enige biologisch middel dat door de FDA goedgekeurd werd voor kinderen met JRA etanercept. Nochtans is de toepassing aangevuld met adalimumab en abatacept (Orencia®)(*), gebaseerd op vroegere vrijgegeven studies.

_______

(*) (nog) niet in België verkrijgbaar
(**) zie verklarende woordenlijst

Uit: http://www.arthritis.org/

(Vrije vertaling: Mia, 10 mei 2008)

Top

Autoantigeen-specifieke T- cellen in de aanval tegen ontsteking

T-cellen, een bepaalde groep afweercellen, die zich richten tegen gewrichtskraakbeen zijn verantwoordelijk voor het ontwikkelen van gewrichtsontsteking bij reumatoïde artritis. Ontdekt werd dat T-cellen kunnen worden ingezet in een bijzonder doelgerichte strijd tegen gewrichtsontsteking, door ze met gentechnologie ontstekingsremmende eigenschappen te geven.
Auto-immuunziekten als artritis kunnen gedeeltelijk onderdrukt worden met ontstekingsremmers, maar omdat de werking van deze medicijnen zich niet beperkt tot de gewrichtsontsteking, kleven hieraan een aantal serieuze bijwerkingen. Het gebruik van T-cellen biedt echter mogelijkheden om doelgericht auto-immuunziekten te remmen.
Voor dit onderzoek werden muizen genetisch veranderd zodat ze T-cellen gericht tegen kraakbeen ontwikkelden. Hierdoor werden deze muizen bevattelijker voor artritis. De T-cellen werden geïsoleerd uit de muizen en voorzien van genen die codeerden voor ontstekingsremmende eiwitten. Een van deze eiwitten was interleukine-10, dat in gezonde situaties overmatige ontstekingen voorkomt. T-cellen die met dit interleukine-10 gen waren veranderd, konden gewrichtsontsteking bij muizen met artritis remmen. Dit ontstekingsremmende effect was specifiek voor gewrichtsontsteking, aangezien T-cellen alleen ontsteking remden wanneer zij kraakbeen konden herkennen. De toegediende T-cellen remden het ontstekingsproces doordat deze T-cellen de aanmaak van interleukine-10 in cellen van de behandelde muizen stimuleerden.

Deze opmerkelijke bevindingen aan T-cellen bieden perspectieven voor de ontwikkeling van doeltreffender behandeling van auto-immuunziekten.

Teun Guichelaar, et.al., 3 april 2008 - Department of Infectious Diseases and Immunology, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands
Titel proefschrift: Targeting inflammation with autoantigen-specific T-cells
The Journal of Immunology, 2008, 180: 1373-1381.

Top

Galapagos krijgt subsidies voor reumamedicijn

Het Belgisch-Nederlands biotechnologiebedrijf Galapagos krijgt van de Vlaamse regering een subsidie van 4,4 miljoen euro voor de ontwikkeling van een medicijn tegen reuma. De subsidie kadert in een project dat bedoeld is om het reumaprogramma van Galapagos te versnellen. De subsidie loopt over drie jaar en zal zowel preklinische als klinische studies financieren.
"Dit brengt Galapagos een stap dichter bij een nieuw en effectief reumamedicijn voor de patiënt", zegt Onno van de Stolpe, de CEO van Galapagos. Galapagos werkt in het project samen met de KU-Leuven.

Bron: VRT nieuws, wo 16/01/08

Top

Combinatietherapie (step-down) in vergelijking met monotherapie (step-up) bij vroege RA

Korte inhoud:

Doelstelling:
Het vermoedelijk verloop bestuderen in de dagelijkse praktijk van een step-down behandelingsstrategie bij vroege reumatoïde artritis (RA).

Methode:
Aan patiënten met ernstige RA en geen contra-indicaties werd een step-down therapie voorgesteld, de anderen volgden een step-up therapie. Step-down patiënten kregen een aangepaste combinatie therapie bij vroege RA (COBRA): sulfasalazine (Salazopyrine®) (SPS), 2 g per dag, en methotrexaat (Ledertrexate®) (MTX), 15 mg per week, gecombineerd met een step-down orale prednisolon (start 60 mg per dag, snelle vermindering tot 7,5 mg gedurende 6 weken, stopzetting vanaf week 28).
In week 40 werden de patiënten willekeurig ingedeeld om de therapie met een van beide geneesmiddelen, ofwel SPS ofwel MTX verder te zetten indien de ziekteactiviteit score-28 (DAS28) aanvaardbaar laag was.
De step-up groep startte met een "disease modifying anti-reumatische drug" (DMARD) in monotherapie – MTX, SPS, hydrochloroquine (Plaquenil®) of azathioprine (Imuran®). In beide groepen werd de behandeling aangepast bij follow-up, gebaseerd op DAS28. DAS28, functionaliteit "Health Assessment questionnaire" (HAQ), bijwerkingen, verandering van DMARD en gebruik van steroïden werden 4-maandelijks gedurende 2 jaar geregistreerd.

Resultaten:
Negentien patiënten kregen step-down en 52 step-up behandeling. Vergeleken met de step-up groep beëindigden meer patiënten in de step-down groep het eerste jaar zonder ongeplande DMARD wijziging en zonder aanpassing van de dosering, en minder patiënten veranderden van DMARD als gevolg van bijwerkingen of onvoldoende effect, terwijl het aantal bijwerkingen vergelijkbaar was.
De DAS respons, de verhouding patiënten in remissie, de HAQ respons en de verhouding patiënten zonder handicap na 4 maanden, bleek hoger in de step-down-groep.

Conclusie: In de dagelijkse praktijk bleek een step-down behandeling bij beginnende reumatoïde artritis effectiever te zijn dan een step-up aanpak.

Verklaring afkortingen:
DAS score:
Disease Activity Score (score van de ziekte activiteit): werd in de jaren '80 ontwikkeld in Nijmegen om de ziekteactiviteit te meten van patiënten met reumatoïde artritis. Score van 28 pijnlijke en gezwollen gewrichten met inbegrip van dezelfde gewrichten: schouders, ellebogen, polsen, MCP gewrichten, PIP gewrichten en de knieën.
HAQ index:
Health Assessment Questionnaire – vragenlijst met 8 onderverdelingen: aankleden, opstaan, eten, stappen, reiken, grijpen, hygiëne, gebruik van handen.
COBRA: combinatie therapie bij vroege RA.

P Verschueren, G Esselens, R Westhovens
Rheumatology (Oxford). 2008 Jan;47(1):59-64. Epub 2007 Nov 26.
Vrije vertaling (Mia)

Top

Behandeling van auto-immuunziektes

Onderzoekers van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie, verbonden aan de UGent en de K.U.Leuven, hebben belangrijke vorderingen geboekt in het onderzoek naar de behandeling van auto-immuunziektes. In een gezamenlijke studie leggen ze de precieze invloed vast van twee eiwitten op ontstekingsreacties in het lichaam. De ontdekking effent de weg voor de ontwikkeling van nieuwe, doeltreffender geneesmiddelen.

Ontstekingen zijn onze normale beschermingsreacties tegen infecties, een afweerreactie die optreedt na een reeks signalen van het lichaam. Maar soms loopt er iets fout bij die signalen waardoor het ontstekingsproces uit de hand loopt of er zelfs ongewenst afweerreacties worden opgewekt tegen lichaamseigen stoffen. Dat kan leiden tot auto-immuunziektes zoals reuma, de ziekte van Crohn, psoriasis, multiple sclerose, en in sommige gevallen tot kanker. Het immuunsysteem intomen is dan de oplossing, maar wel door de beschermfunctie te bewaren.

De onderzoekers van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie zijn erin geslaagd aan te tonen dat MALT1 een protease is, een eiwit dat andere eiwitten in stukken knipt. Het eiwit dat verknipt wordt, is A20, een eiwit dat ontstekingsreacties remt. De bepaling van de functie van die beide eiwitten is een belangrijke ontdekking voor ons immuniteitsproces.

Research kan zich nu toespitsen op nieuwe geneesmiddelen die MALT1 tegenwerken en zo de normale "rem" op het ontstekingsproces herstellen.
Het onderzoek verschijnt in het toonaangevende tijdschrift 'Nature Immunology'.
Het wordt gefinancierd door VIB, UGent, K.U.Leuven, de Interuniversitaire Attractie Polen en het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen.

Bron: VRT nieuws, 27/01/08

Top

Proteomica: zoektocht naar nieuwe ziektemerkers en therapeutische doelwitten

29/12/2007 - Ondanks de continue vooruitgang in de studie van complexe ziekten zoals multiple sclerose (MS) en reumatoide artritis (RA) blijven tal van vragen naar oorzaak en mechanismen onbeantwoord. Eiwitten, de belangrijkste werktuigen van de cel, spelen in het ziekteproces een cruciale rol. Waar vroeger steeds individuele eiwitten werden bestudeerd, laten de recente proteoom-technologieën mede dank zij het humaan genoomproject toe talrijke eiwitten in parallel te onderzoeken. Het is deze benadering die in de Proteomica-eenheid wordt geëxploreerd bij het zoeken naar meer inzicht in het ziekteproces, nieuwe ziektemerkers en therapeutische doelwitten. Zo worden de eiwitpatronen in cerebrospinaal vocht van MS-patiënten en in synoviaal vocht van RA-patiënten - lichaamsvochten die in direct contact staan met het zieke weefsel - systematisch gevolgd gedurende het verloop van de ziekte en vergeleken met die van controlepersonen. De eiwitpatronen worden geanalyseerd met behulp van 2-dimensionale elektroforese. Eiwitten die een gewijzigd expressiepatroon of modificatie vertonen worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd met behulp van massaspectrometrie. Om de functie van deze eiwitten beter te begrijpen wordt ook onderzocht met welke andere eiwitten ze interageren. Op deze wijze kunnen functionele netwerken worden blootgelegd die bijdragen tot nieuwe inzichten in het ziekteproces.

Bron: www.uhasselt.be

 

 

 

Lage dosis prednisolon toegevoegd aan behandeling van reumatoïde artritis

december 2007 - Wat is na twee jaar het effect van een lage dosis (7,5 mg/dag) prednisolon toegevoegd aan een disease modifying antirheumatic drug (DMARD) op ziekte en gewrichtsschade bij patiënten met vroege (<1 jaar) reumatoïde artritis?

Het is voldoende aangetoond dat een vroege diagnose en de onderdrukking van de ontstekingsactiviteit de prognose van reumatoïde artritis gunstig beïnvloedt. Op lange termijn echter veroorzaken hoge dagdoses corticosteroïden belangrijke neveneffecten. Tijdelijk gebruik van hogere doses steroïden in een vroeg stadium van reumatoïde artritis heeft een positief effect. Het langetermijneffect van een lage dosis corticosteroïden in monotherapie of in combinatie met DMARD’s op ziekte en gewrichtsschade staat nog ter discussie.

Bestudeerde populatie
Patiënten tussen 18 en 80 jaar met recent (< 1 jaar) gediagnosticeerde (volgens de criteria van de American College of Rheumatology) actieve (DAS 28-score >3) reumatoïde artritis en waarbij reeds een DMARD gestart werd, kwamen in aanmerking voor inclusie. Exclusie-criteria waren: contra-indicaties voor corticosteroïden, eerder gebruik van corticosteroïden of DMARD’s, osteoporose (aangetoond met botdensitometrie) en osteoporotische fracturen. Uiteindelijk werden 250 patiënten met een gemiddelde leeftijd tussen 51 en 59 jaar, waaronder 65% vrouwen, in de studie opgenomen. De gemiddelde ziekteduur was 5,8 tot 6,5 maanden en de gemiddelde DAS 28-score was in beide groepen ongeveer 5,3 (SD 1,1). Ruim 50% van de deelnemers startte met methotrexaat en ongeveer 35% met sulfasalazine

Onderzoeksopzet
In deze multicenter, open label, gerandomiseerde studie werden de deelnemers gedurende twee jaar verdeeld in een groep die naast een DMARD dagelijks 7,5 mg prednisolon kreeg en een groep die enkel een DMARD kreeg. Bij alle patiënten werd bij aanvang, na één en na twee jaar een radiografie van handen en voeten gemaakt die werd geëvalueerd met de Sharp-score. Klinisch werden de patiënten geëvalueerd na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden.

Resultaten
Acht deelnemers vielen uit de studie. In de prednisolon groep staakten acht patiënten de inname en in de controlegroep startten zeven patiënten toch met prednisolon. In beide groepen stopte ongeveer 16% van de deelnemers hun DMARD: 44% in de prednisolon- en 65% in de controlegroep gebruikte NSAID’s. Na twee jaar was de totale Sharp-score significant meer toegenomen in de controle- versus de prednisolongroep. Het verschil in toename was significant voor erosie, maar niet voor gewrichtsspleet vernauwing. Na twee jaar had 55,5% van de patiënten in de prednisolon groep versus 32,8% in de controlegroep (p<0,0005) ziekteremissie bereikt (gedefinieerd als DAS 28-score <2,6). De HAQ index daalde significant meer in de prednisolon groep. Botdensiteit evolueerde gelijk in beide groepen.

Conclusie van de auteurs
De auteurs concluderen dat bij vroege reumatoïde artritis de toevoeging van een lage dosis prednisolon aan een DMARD zowel de evolutie van de ziekteactiviteit als de gewrichtsschade gunstig beïnvloedt en dit zonder belangrijke nevenwerkingen.

Besluit
Deze studie toont aan dat bij patiënten met reumatoïde artritis een lage dosis prednisolon (7,5 mg/dag), toegevoegd aan een behandeling met een DMARD, na twee jaar leidt tot een vertraagde radiologische progressie en meer remissie met weinig neveneffecten. Deze studie had een open-label opzet, zodat vertekening van de resultaten mogelijk is, maar de pragmatische opzet leunt goed aan bij de dagelijkse praktijk. Op basis van de momenteel beschikbare evidentie verdient deze strategie met laag gedoseerde corticosteroïden en een intensievere opvolging van de ziekteactiviteit meer navolging in de praktijk. Meer onderzoek is nodig om te bepalen of en wanneer met de toegevoegde corticosteroïdbehandeling gestopt kan worden

Ter info:
DAS score: Disease Activity Score (score van de ziekte activiteit): werd in de jaren '80 ontwikkeld in Nijmegen om de ziekteactiviteit te meten van patiënten met reumatoïde artritis.
Sharp score is een X-straal meting van veranderingen en gewrichtsschade in het ganse gewricht – boterosies, gewrichtsspleet vernauwing.
HAQ index: Health Assessment Questionnaire – vragenlijst met 8 onderverdelingen: aankleden, opstaan, eten, stappen, reiken, grijpen, hygiëne, gebruik van handen.

Svensson B, Boonen A, Albertsson K, et al. Low dose prednisolone in addition to the initial disease-modifying antirheumatic drug in patients with early rheumatoid arthritis reduces joint destruction and increases the remission rate. Arthritis Rheum 2005;52:3360-70.
Duiding: R. Westhovens
(Ingekorte versie) Voor de volledige tekst zie: www.minerva-ebm.be/articles/nl/2006/8-2006/8-2006_prednisolon.htm

 

Nieuw inzicht in de erfelijke aanleg voor RA

Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hebben, samen met collega’s van het Karolinska Instituut in Zweden en het Amerikaanse bedrijf Celera, een gebiedje op chromosoom 9 ontdekt dat is betrokken bij de kans dat iemand reumatoïde artritis ontwikkelt. Mensen die een bepaalde variant dragen van dit DNA-stuk hebben ongeveer een anderhalve keer grotere kans om RA te krijgen en als ze ziek worden, is het verloop ernstiger. Het gebied is betrokken bij afweerreacties. De onderzoekers publiceerden hun resultaten op 18 september in het online tijdschrift PLoS Medicine.

De kans op reumatoïde artritis – een verkeerde afweerreactie die vooral de gewrichten aantast – is voor ongeveer de helft erfelijk bepaald. Een van de betrokken gengebieden is nu aan het licht gekomen. De ontdekking zal mogelijk betekenis hebben voor diagnose en behandeling, maar is voorlopig vooral van wetenschappelijk belang, omdat hij verduidelijkt hoe RA kan ontstaan.

De onderzoekers waren geïnteresseerd in dit deel van chromosoom 9, omdat het twee genen bevat waarvan zij vermoedden dat ze bij RA betrokken zijn, C5 en TRAF1; de eiwitten waarvoor deze genen coderen, wakkeren ontstekingen aan. Het DNA-stukje dat nu belangrijk blijkt, ligt tussen deze twee genen in. Het is waarschijnlijk een plaats waar een transcriptiefactor kan aangrijpen, een eiwit dat ervoor zorgt dat genen tot eiwit kunnen worden vertaald. Verder onderzoek moet uitwijzen of bij mensen met de verdachte variant inderdaad de genen C5 of TRAF1, of allebei, extra vaak worden vertaald en of dat RA kan doen ontstaan of verergeren. RA komt voor bij ongeveer één procent van de mensen in de Westerse wereld. Al eerder wezen onderzoekers twee genen aan die bij RA betrokken zijn: het HLA-gencomplex en PTPN22. Er zijn nu dus drie genen bekend die bijdragen aan de kans op RA, maar zij verklaren nog niet de hele erfelijke component: er moeten nog meer genen van belang zijn.

Bron: www.gewrichtspijn.nl, 18 september 2007

 

 

Persbericht CIMZIA Brussel (België), 23 februari, 2007

Fase III-onderzoek toont aan dat CIMZIA een doeltreffende en goed getolereerde behandeling voor de ziekte van Crohn is. Toediening gebeurt via injecties. CDP870 wordt ten vroegste in 2006 op de Amerikaanse markt verwacht.

Onderzoek wijst uit dat een combinatie van Cimzia, een geneesmiddel van de biofarmagroep UCB en het medicijn methotrexaat tot snelle en doeltreffende resultaten blijkt te leiden voor het verminderen van de tekens en symptomen van reumatoïde artritis (RA) in vergelijking met methotrexaat alleen. Dat blijkt uit gegevens die werden voorgesteld op de Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) in Barcelona, 13-16 juni 2007.
(Uit: www.Medinews.be – toegevoegd 15/06/2007)

Weer een nieuw medicijn in de laatste onderzoeksfase, namelijk CDP870 (CIMZIA), geproduceerd door Celltech. Het heeft, net zoals heel wat andere medicatie in onderzoek, een alternatief voor Remicade omdat het dezelfde werking heeft, namelijk de TNF-alfa blokkeren.)

Voor meer nieuws zie www.UCB-group.com

 

 

Bij reumatoïde artritis komen 3 genen tot overexpressie

Uit tweelingonderzoek is gebleken dat epigenetische factoren mogelijk verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van reumatoïde artritis (RA). Met behulp van microarray technieken hebben onderzoekers van de University of Michigan de expressie onderzocht van meer dan 20.000 genen in 11 paren identieke tweelingen van wie er 1 RA heeft. Ook bij controle-onderzoek op weefselmonsters uit de gewrichten van patiënten met RA, bleek dat de 3 gevonden genen tot overexpressie komen bij deze aandoening. Met deze ontdekking hoopt men nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Het onderzoek is gefinancierd door het Amerikaanse National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS).

“Identification of genes modulated in rheumatoid arthritis using complementary DNA microarray analysis of lymphoblastoid B cell lines from disease-discordant monozygotic twins” is gepubliceerd in Arthritis Rheum. 2006:54 (7):2047-2060.

Bron: NIAMS, aug. 2006

 

 

Betrokkenheid van immuun cellen bij juveniele artritis duidelijker omschreven

Poly-articulaire JIA is een vorm van artritis die begint bij kinderen jonger dan 16 waarbij meestal meerdere gewrichten in het ontstekingsproces meespelen. Neutrofielen (een bepaald soort witte bloedcel die een rol speelt bij onze immuniteit) zijn cellen die het meest overvloedig aanwezig zijn in het synoviale vocht van kinderen met JIA. Een team van wetenschappers uit verscheidene centra werkten samen om de rol van deze neutrofielen bij poly-articulaire JIA beter te begrijpen.
(Arthiritis Research & Therapy, September 2006)

Ze vonden dat bij kinderen met poly-articulaire JIA, de genen die aanzetten tot activering van neutrofielen, veel talrijker zijn dan bij kinderen zonder JIA. Ze ontdekten eveneens dat, zelfs indien hun ziekte goed onder controle is, de afwijking van deze tot neutrofielen activerende genen blijft bestaan. Hun bevindingen doen dan ook vermoeden dat het ontwikkelen van medicatie om de activiteit van neutrofielen te beletten, de ontwikkeling en progressie van poly-articulaire JIA zou kunnen beperken.

Uit: www.arthritis.org/top-10-2006

 

 

 

 

 

 

 

 

    •